2003 - Durante siglos, dos razas han ido evolucionando en lo más profundo del mundo de los humanos: los aristocráticos y sofisticados vampiros, y los brutales licántropos. Para la humanidad, su existencia ha estado siempre dentro del universo mitológico. Sin embargo, estas razas de noche son enemigos mortales la una de la otra, condenados a librar una guerra secreta hasta que sólo una de las dos quede en pie.

En medio de este conflicto ancestral, una guerrera vampiro, Selene, descubre una conspiración de los licántropos para secuestrar a un joven doctor humano, Michael Corvin (Scott Speedman). Tras seguir a éste por toda la ciudad, entabla una insólita relación con él y cuando los hombres se deciden a atacar, Selene se interpone entre las bestiales criaturas y el doctor.

Mientras corre contra el tiempo intentando salvar a Michael y desmontar la trama urdida alrededor del humano por los licántropos, Selene descubre un secreto con terroríficas repercusiones para ambas tribus: un plan para desarrollar una nueva especie invencible que combina los poderes de ambos tipos de criaturas, carente a su vez de cualquiera de sus puntos débiles. Este hecho decantaría la balanza a favor de los hombres lobo, quienes han llevado siempre las de perder en la guerra que llevan siglos librando.